Cell封面单细胞测序提醒胶质母细胞瘤的变形计

多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme ，GBM)是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，现在咱们还未找到有用的治好手法。一般患者在确诊断后两年的时刻内便会与逝世相逢。这种疾病之所以难以医治，很大程度上是因为肿瘤中含有多种不同的细胞，而且其侵袭性在患者之间也存在很大差异。

为什么胶质母细胞瘤如此难以医治？为什么传统疗法对其不起作用？它仍是一个单一性的疾病吗？这些问题不只深深的困惑着科学家们，还让临床医生对着患者力不从心。

刊登在最新一期《Cell》杂志封面上的一项研讨或将给出答案。由马萨诸塞州归纳医院（MGH）和Broad研讨所的Cyril Neftel博士所领导的试验成果标明：经过单细胞测序的办法了解胶质母细胞的四种亚型之间能够随意切换，也正是如此才导致癌细胞难以用药物杀死。这一发现将有助于开发更好的胶质母细胞瘤医治办法。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.024

确认：肿瘤的四种亚型

2010年，美国杰克逊基因组医学试验室的Roel Verhaak教授在《Cancer Cell》杂志上宣布了一篇里程碑式的论文，初次根据患者肿瘤的分子标准将胶质母细胞瘤分为四种亚型：神经祖细胞，少突胶质细胞祖细胞，星形胶质细胞和间充质细胞，这为研讨胶质母细胞瘤供给了全新的视角。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccr.2010.03.017

之后的研讨进一步标明，每一种亚型不只具有自己共同的基因表达，而且胶质母细胞瘤的组成也总是由一个以上的亚型组成，而且其间组合亚型的份额也或许跟着时刻和医治不断发作改动。

这些研讨对胶质母细胞瘤的研讨制作了一个大致的结构，但由于这些研讨都着眼于很多来自肿瘤细胞中被组合和测序的遗传物质样本，依然没有供给更具体的细节作为临床医学参阅。

测定：四种亚型的基因表达

因而，为了更好地了解肿瘤细胞中这四种亚型的份额改动与胶质母细胞瘤状况的联系，研讨人员决议运用单细胞RNA测序技能来提醒个别细胞的基因表达。

Broad's Epigenomics Program的研讨所成员，是MGH病理学系的分子病理学家Suvà标明到：“这是迄今为止最大的胶质母细胞瘤单细胞测序研讨。咱们将个别细胞状况及其相关的遗传改动置于其发育布景中，企图了解哪些细胞类型正在驱动疾病。”

研讨人员选择了20个成人和8个儿童的胶质母细胞瘤患者的共24,131个肿瘤细胞来进行的测序，并在癌症基因组图谱（TCGA）的布景下对401个胶质母细胞瘤细胞描绘了启动子DNA甲基化改动。

四种胶质母细胞瘤细胞状况：从左下方顺时针方向：星形胶质细胞样细胞，少突胶质细胞样祖细胞样细胞，神经祖细胞样细胞和间充质样细胞。较亮/较暗的色彩标明每个状况的强度，中心显现中心状况。显现间充质样细胞与巨噬细胞相互作用，标明它们与免疫系统“对话”。图片来历：Leslie Gaffney，Regev试验室/哈佛大学和麻省理工学院

研讨人员发现，与从前描绘的四种胶质母细胞瘤亚型相关，细胞中存在四种不同的基因表达程序，代表了四种不同的细胞状况：神经祖细胞样，少突胶质细胞样祖细胞样，类星体细胞样和间充质样。尽管表达这四种状况的细胞在某种程度上都与正常的脑细胞类型类似，但其实质具有使细胞癌变的重要差异。

究竟是什么原因导致这些细胞发作癌变呢？在进一步的研讨中，研讨人员们从遗传基因、肿瘤微环境下手，寻觅在特定细胞状况下能够导致细胞癌变的相关的基因。他们发现，CDK4、EGFR和 PDGFRA基因座以及NF1基因座中的骤变是胶质母细胞瘤的常见遗传驱动要素，对肿瘤细胞的状况表达以及决议多少细胞处于这种状况具有关键作用，而在间充质样状况的表达上，肿瘤微环境也发挥重要作用。

打破：四种状况随意切换

研讨人员们调查发现，尽管大多数细胞都清晰自己是四个亚型中的一个，但仍有约15％的细胞一起表达了两个亚型的细胞状况。为了测验这一调查成果，研讨人员给小鼠打针仅表达一种来历与人体的胶质母细胞瘤细胞，来调查小鼠体内肿瘤状况的改动。

研讨人员从含有四种细胞状况的胶质母细胞瘤中提取出单一的星形胶质细胞样细胞，注入到小鼠体内，而跟着时刻开展，肿瘤逐步长大，调查发现此刻小鼠体内的肿瘤细胞不只仅含有星形胶质细胞样状况，还存在其他三种细胞状况，且份额与提取前细胞的份额大致相同。这也就标明胶质母细胞瘤细胞能够从一种状况转变为任何一种状况。

之后在运用基因测序来盯梢个别细胞如安在小鼠胶质母细胞瘤模型和携带人胶质母细胞瘤细胞的小鼠中开展和改动后，该团队得出了相同的定论。

Mariella G. Filbin 图片来历：波士顿儿童医院

Mariella G. Filbin博士标明：肿瘤能够非常容易地随意成为其他东西来躲避咱们的药物医治，这也能够解说为什么在胶质母细胞瘤的医治上单靶药物会失利！

联合医治：未来医治方向

MarioL.Suvà（中心） 图片来历：马萨诸塞州归纳医院癌症研讨中心

Suvà博士对这些研讨成果相同点评到：如果您了解这是一种多种状况驱动它的疾病，每种疾病都有相应的癌症基因，您就会更清楚为什么到现在为止一次针对一种基因失利，这些发现供给了为什么现有的癌症医治无法阻挠胶质母细胞瘤成长的头绪。

研讨人员们现在正在研制一起针对一切四种肿瘤状况的联合疗法。Filbin博士及其搭档正在方案测验运用基因修改的办法和药物组合的办法来改动细胞状况。他们期望这些药物能够阻断让肿瘤细胞处于不成熟状况的分子通路，或许将DNA包装成染色质，然后确认RNA的转录。

Filbin博士标明：“将新技能应用于这些恶性肿瘤，让咱们有时机从几年前不可思议的全新水平了解它们的驱动力。现在是时分采纳这些研讨成果并将它们转化为新疗法了。”

End

[1] An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma

[2] Single-cell sequencing reveals glioblastoma’s shape-shifting nature

[3] Study hints at why an aggressive form of brain cancer is hard to treat

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