细胞肿瘤免疫疗法行不行看看这一信号灯

▎学术经纬/报导

在顶尖学术期刊《细胞》的最新一期上，一项肿瘤免疫医治的新研讨发现，免疫系统中一条传达“抗癌”信号的要害分子通路也会被癌细胞使用，让加强免疫反响的“绿灯”变成遏止免疫系统的“红灯”。在解开这一信号机制的奥妙后，研讨人员经过阻断癌细胞中的信号，在多个肿瘤小鼠的模型上，协助免疫疗法提高了抗癌作用。

人体的免疫系统里，T淋巴细胞能够对癌细胞建议进犯。但T细胞上有一些按捺性的受体，就像刹车相同，会按捺T细胞的活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗体被称为免疫检查点按捺剂，可认为免疫细胞免除刹车，已成为一些癌症的一线医治计划。

惋惜的是，即便在黑色素瘤等最佳医治事例中，也只要不到30%的患者对免疫检查点按捺剂有反响，有些患者在医治一段时间后复发或恶化。为什么免除了刹车还不能通行无阻？怎么让更多的患者获益于免疫疗法，是许多科学家在应战的难题。

美国宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Andy Minn教授是这项研讨的首要负责人，他与搭档曩昔发现，搅扰素（IFN）信号在肿瘤对免疫检查点按捺剂的耐药性中起着重要作用。

这项研讨的首要负责人Andy Minn教授（图片来历：宾夕法尼亚大学官网）

搅扰素的得名来历于它们对病毒传达的搅扰才能。正常情况下，在病毒进犯机体时，搅扰素起到激活免疫系统的作用。但是，搅扰素是个“两面派”，例如在缓慢病毒感染的情况下，它们也会对免疫系统发生有按捺作用。

在抗肿瘤的免疫反响中，搅扰素也体现得较为“对立”。搅扰素能够增强免疫细胞对癌细胞的辨认；而继续的搅扰素信号又会引起T细胞耗竭，发生免疫按捺。

在曩昔的基础上，这支研讨团队发现，当搅扰素按捺免疫系统时，癌细胞会阻拦并操作这个信号。单细胞测序等成果显现，在耐药性肿瘤细胞中，搅扰素影响基因（ISG）的抗性特征表达增强，与此同时，免疫细胞中的搅扰素相关基因表达下降。

肿瘤细胞经过搅扰素信号对免疫疗法发生耐药（图片来历：参考资料[1]）

根据这一信号的强弱平衡，假如进步搅扰素在免疫系统中的“绿灯”信号，或是削弱在肿瘤细胞中的“红灯”信号，或许能够进步免疫疗法的作用？

研讨人员在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌等多种小鼠肿瘤模型中查验了后一种医治思路。他们经过基因敲除的办法，阻断了肿瘤细胞中的搅扰素信号通路，再选用PD-1按捺剂或CAR-T细胞等免疫疗法时，公然免疫细胞的肿瘤杀伤作用有了明显提高，从而延长了小鼠的生存期。

在黑色素瘤小鼠中阻断肿瘤细胞的搅扰素信号，进步抗PD-1疗法的作用（图片来历：参考资料[1]）

进一步探究调控搅扰素信号的机制，研讨人员发现，在阻断肿瘤细胞的搅扰素通路后，耗竭T细胞功用增强，发生更强的搅扰素信号，并促进了天然杀伤细胞的老练。也就是说，封闭癌细胞的搅扰素信号后，适应性免疫反响和固有免疫反响都得到了“放行”。

阻断肿瘤细胞的搅扰素信号，适应性免疫和固有免疫均得到加强（图片来历：参考资料[1]）

对癌症患者的基因组测序数据进行剖析后，研讨人员发现，在接受了PD-1按捺剂和CTLA-4按捺剂组合疗法的非小细胞肺癌患者中，对免疫疗法的反响和患者的搅扰素信号通路基因变异有相关性。换句话说，搅扰素信号或许能够作为生物符号，来猜测患者是否能从免疫疗法中获益。

研讨团队期望接下来能找出更安全有用的信号调控办法，尤其是按捺肿瘤细胞信号的办法。据宾夕法尼亚大学介绍，一项相关的2期临床试验已经在PD-1阳性的肺癌患者中打开。咱们期待在不久的将来，有更多癌症患者终究获益于有用的疗法。

题图来历：Pixabay

参考资料：

[1] Joseph Benci et al., (2019) Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.019

[2] Balance of “Stop” and “Go” Signaling Could Be Key to Cancer Immunotherapy Response. Retrieved Aug. 13, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/august/balance-of-stop-and-go-signaling-could-be-key-to-cancer-immunotherapy-response

[3] Joseph Benci et al., (2016) Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.022