你不知道的部分晚期肺癌免疫治疗有望使它临床治好

免疫医治渐渐的变成了肺癌临床继手术、化疗、放疗、靶向医治后的另一重要医治手法。近几年，肺癌免疫范畴犹如兵家“必争之地”，抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗占有了首要研制商场，Durvalumab（“I”药）作为PD-L1按捺剂后发先至，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）范畴的成就都称得上“可圈可点”。

无论是在Ⅲ期肺癌医治范畴掀起“和平洋海啸”的PACIFIC研讨，仍是最新发布的一线医治Ⅳ期NSCLC患者的POSEIDON研讨，亦或是在广泛期SCLC医治中发明史上最长生计医治计划的CASPIAN研讨，Durvalumab都为肺癌医治带来了全新的挑选。

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Ⅲ期肺癌医治现状

不断晋级的医治之路

关于肺癌晚期的知道，咱们仍然存在误区。临床上，依据肿瘤的巨细方位、周围淋巴结的搬运状况和远处器官的搬运状况，能够分红癌细胞仍然约束在肺区的Ⅲ期肺癌和已经有其他远处器官搬运的IV期肺癌，而IV期才是真实的肺癌晚期。

在Ⅲ期肺癌的阶段，癌细胞呈现分散但仍约束在胸腔内，会分散搬运至胸腔其他部位的淋巴结或胸腔内的其他首要器官，如心脏或动脉。因而Ⅲ期肺癌也被称为部分晚期肺癌，可是也很难经过手术铲除一切癌细胞。而远处搬运的IV期患者，则肯定没手术切除的时机。曩昔很长时刻内，Ⅲ期肺癌的规范医治是同步放化疗，但作用不如人意。如安在规范医治之外，尽或许地延伸患者的生计时刻，成为了科学家困扰好久的疑问。

医治计划不断改造，预后却仍不容乐观

回忆Ⅲ期肺癌曩昔20年的医治前史，咱们发现，科学家一向在为延伸Ⅲ期肺癌患者的生计而尽力。20世纪90年代曾经，放疗一向稳居Ⅲ期肺癌的规范疗法；1995年，NSCLC协作组对1965至1991年间52项随机临床研讨进行荟萃剖析发现，放疗联合化疗的生计期优于单纯放疗[1]；2000年今后，同步放化疗或是序贯放化疗的挑选问题成为了争论不休的论题，2011年美国肿瘤放射医治协作组宣告了RTOG9410实验成果，无法手术的Ⅲ期NSCLC患者随机分为同步放化疗组和序贯化放疗组，成果显现同步放化疗组的5年总生计（OS）率显着高于序贯化放疗组（16% vs 10%）[2]，同步放化疗逐渐成为了临床的规范医治手法。

既往的我国临床肿瘤学会（CSCO）攻略，关于Ⅲ期NSCLC的引荐计划仅限于单纯放疗、单纯化疗或序贯放化疗，国际攻略则以同步放化疗为主。而同步放化疗后也未有较好的序贯计划，患者的生计率仍然不尽满足，IIIA期的患者5年生计率为36%，IIIB期为26%，IIIC期仅有13%[3]。

因而，怎么延伸Ⅲ期肺癌患者的肿瘤操控时刻，提高患者的生计时刻成为了医学界重视的焦点与难点。

免疫医治初现曙光，PACIFIC研讨掀起一场海啸

2017年PACIFIC研讨初次在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布，随后研讨2次宣告于《新英格兰医学杂志》，Ⅲ期肺癌的免疫医治计划初现曙光。

PACIFIC研讨是一项国际的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床实验。研讨入组的患者均为不行手术的、承受了彻底治好性同步放化疗后疾病安稳的Ⅲ期肺癌患者，总共包括来自26个国家235家医院的713名患者，依照2:1的份额分组。实验组承受Durvalumab医治，10mg/kg，2周一次，最长医治1年。对照组承受安慰剂医治。

2017年，PACIFIC研讨初次发布的成果显现，Ⅲ期不行切除NSCLC在同步放化疗后，给予Durvalumab稳固医治的作用显着优于安慰剂对照组，其成果的冲击力不亚于和平洋海啸。比较于安慰剂，Durvalumab延伸了3倍的无开展生计期（PFS）：16.8个月 vs 5.6个月，下降了48%的疾病开展或逝世的危险。一起成果发现，不管患者性别、年纪、腺癌/鳞癌品种、有/无吸烟史，而且不受PD-L1表达量的约束，Durvalumab组均展示出共同的 PFS 获益[4]。

至此，PACIFIC研讨在Ⅲ期肺癌医治范畴掀起的“和平洋海啸”，敞开了免疫医治的新篇章。

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掌握医治窗口期

Ⅲ期肺癌放疗联合免疫获益清晰

1+1>2，联合免疫带来更多或许

靶向医治和免疫医治的开展使得肿瘤医治迈入“精准年代”。但是，精准医学年代要求咱们让正确的患者在正确的时刻承受有用的医治。因而，精准确定患者人群和医治窗口是完成“精准医疗”的要害一步。

咱们咱们能够清晰的是，Ⅲ期肺癌占悉数肺癌的15%-20%，却是疾病状况改变的要害窗口时期。这个“要害”在于Ⅲ期肺癌与IV期肺癌不同，Ⅲ期肺癌约束在单侧肺区，还没有发作远端搬运，归于部分晚期，这个阶段的肺癌不归于真实意义上的“晚期”，患者仍然有治好的时机。

幸亏的是，PACIFIC研讨给了咱们一个重新知道Ⅲ期肺癌的关键，这个20多年来都没有实质性开展的范畴迎来了免疫的春风。无论是从PACIFIC研讨的临床数据动身，亦或是追溯到临床前研讨关于免疫协同效应的探究来看，1+1>2的效应并不难完成。

从机制上看，现有的很多依据标明，放射医治能够增益机体的免疫功用。Encouse B. Golden等人研讨以为，放疗能够终究靠高度调控诱导肿瘤细胞以凋亡、自噬和有丝分裂妨碍等方法逝世，诱发肿瘤细胞开释肿瘤特异性抗原，结合特定的免疫疗法战略能够增强免疫细胞的杀伤才能，然后使肿瘤得以操控[5]。Giovanni Germano等人的研讨则标明，射线能靶向损坏细胞的DNA，肿瘤细胞发作新的抗原亦会诱发机体的免疫应对[6]。

反过来，免疫医治也能处理放疗作用的一些瓶颈，比方免疫医治会使肿瘤血管正常化，然后破除肿瘤常见的乏氧状况，使癌细胞对射线更灵敏，简单被放疗杀伤[7]。

现在PACIFIC计划（放化疗+Durvalumab）是仅有的放疗联合免疫医治的成功探究。未来，免疫医治联合放疗，必然会成为抗击癌症的重要医治手法。

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PACIFIC海啸余波未平

缔造Ⅲ期肺癌生计新高度

从2017年PACIFIC研讨初次发布数据带来的“冲击”以来，接连三年，PACIFIC海啸余波仍未停息。10月14日，国际肺癌中心期刊《Journal of thoracic oncology》杂志上重磅刊登了PACIFIC研讨的3年生计率数据[8]。在安慰剂组中位OS已到达的状况下，Durvalumab组患者仍然长时刻生计，中位OS尚不老练。

JTO杂志官网截图

本次研讨OS更新显现，Durvalumab组的生计获益与既往研讨报导类似。到2019年1月31日，已有48.2%的患者逝世（Durvalumab组=44.1% vs 安慰剂组=56.5%）。比较安慰剂组，Durvalumab组的逝世危险下降了31%（HR=0.69，95%CI 0.55-0.86）。安慰剂组的中位OS为29.1个月，而Durvalumab组没有到达研讨结尾。

Durvalumab组和安慰剂组OS成果比较

PACIFIC研讨中，同步放化疗后的Durvalumab稳固医治带来的获益令人惊喜：

OS显着延伸：Durvalumab将患者的3年生计率提高了13.5%（57% vs 43.5%），这是既往从未有的成果，乃至有望将Ⅲ期肺癌变成像高血压、糖尿病相同的可控慢病。

下降发作远处搬运和脑搬运的概率：Durvalumab组发作逝世或远处搬运的中位时刻较安慰剂组延伸了近一倍（28.3个月 vs 16.2个月），脑搬运发作率下降近一半（6.3% vs 11.8%）。

非手术性治好期望：PACIFIC研讨显现，Ⅲ期NSCLC患者Durvalumab稳固过程中，有1.4%的患者到达了完全缓解（CR），27.1%的患者到达部分缓解（PR），为Ⅲ期患者带来了非手术性治好的或许。

PACIFIC安全性汇总多个方面数据显现，3～4级不良事情发作率两组分别为29.9%和26.1%，标明这种新模式的毒性与单纯同步放化疗附近，没有统计学差异。无论是咱们最为忧虑的肺损害，仍是其他免疫相关不良反应，两组间差异不大。

依据PACIFIC研讨的亮眼数据，2018年2月美国食品药品监督管理局（FDA）同意了Durvalumab用于不行手术Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的保持医治。现在，同步放化疗后承受Durvalumab免疫医治现在已是美国国家归纳癌症网络（NCCN）攻略引荐的Ⅲ期不行手术肺癌患者规范计划[9]。

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肺癌医治范畴

I药全面开花

10月29日，阿斯利康宣告PD-L1单克隆抗体Durvalumab和化疗构成的组合疗法，以及Durvalumab+化疗+Tremelimumab的三重组合疗法，在一线医治IV期NSCLC患者的Ⅲ期临床实验POSEIDON研讨中，到达了首要结尾和要害性非必须结尾。研讨成果显现两种组合疗法都为患者的PFS带来显着的临床意义的改进。POSEIDON研讨的发布，意味着晚期肺癌一线医治又迎来了一个全新疗法。

除了在NSCLC肺癌范畴的重大开展，Durvalumab在SCLC医治范畴的打破也令人非常惊喜。依据本年9月国际肺癌大会（WCLC）发布的CASPIAN研讨的数据[10]，相较于单纯化疗组的OS（10.3个月），联合化疗组的OS到达了13.0个月（HR=0.73，p=0.0047），这在某种程度上预示着Durvalumab联合化疗能下降27%的逝世危险；CASPIAN研讨是20年来，第一个在广泛期SCLC一线医治上总生计期到达13个月的研讨（其间1/3患者活过了18个月），为SCLC患者带来了新的期望。

Durvalumab是一种人源化PD-L1单克隆抗体，与PD-L1结兼并阻断PD-L1与PD-1和CD80受体的相互作用，然后阻断PD-L1对免疫应对的按捺。现在，依据POSEIDON研讨、PACIFIC研讨、CASPIAN研讨的亮眼数据，Durvalumab可谓在肺癌医治范畴“全面开花”，为广阔患者带来了有用安全的医治计划。未来，咱们等待有更丰厚的、更有用的临床医治新计划能够不断涌现，给患者带来更长更高质量的生计体会，逐渐的提高癌症患者的治好率。

参考文献

[1] NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995

[2] Curran WJ Jr, et al. J Natl CancerInst. 2011 Oct 5;103(19):1452-60.

[3] Goldstraw P, et al. Journal of ThoracicOncology, 2016, 11(1): 39-51.

[4] Antonia, S.J., et al.,Durvalumab afterChemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. NEngl J Med, 2017.377(20): p. 1919-1929.

[5] Golden E B, et al. The convergence ofradiation and immunogenic cell death signaling pathways[J]. Frontiers inOncology, 2012: 88-88.

[6] Germano G, et al. Nature, 2017,552(7683): 116-120.

[7] Wang Y, et al. Clinical CancerResearch, 2019, 25(6): 1709-1717.

[8] Jhanelle E. Gray et al. Brief report:Three-year overall survival with Durvalumab after chemoradiotherapy in StageIII NSCLC - Update from PACIFIC. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.10.002.

[9] NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2019.

[10] L. Paz-Ares, et al. Overall survivalwith durvalumab plus etoposide-platinum in first-line extensive-stage SCLC:results from the CASPIAN study. Presented at: IASLC 20th World Conference onLung Cancer; September 7-10, 2019; Barcelona, Spain. Abstract OA02.02.

本文来历：医学界肿瘤频道