浅谈黄金肝和糖人背面的故事脂肪肝兼并糖尿病的机制

本文作者

曲伸 教授

博士生导师，主任医生

上海市领军人才，上海市医学领军人才，浦江人才

国家标准化代谢性疾病管理中心（十院）主任

上海市甲状腺疾病研讨中心履行主任

同济大学甲状腺疾病研讨所所长

同济大学隶属第十人民医院内排泄代谢中心主任；

美国甲状腺学会 专业委员，美国内排泄学会、糖尿病学会专业会员，中华医学会内排泄学会 中华医学会糖尿病防备操控委员会常委，我国医生协会全国委员，中华医学会内排泄学会脂肪肝及代谢学组组长，上海市内排泄学会副主任委员，肥壮学组组长 上海市内排泄医生协会副会长，《中华内排泄代谢杂志》《世界内排泄代谢杂志》 编委；

近五年团队承当各类基金 30 余项（国天然23 项） ,宣布SCI 文章 100 余篇，主、参编专著10余部。榜首完成人获教育部天然科学二等奖等4项。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）被渐渐的变多地认为是与糖尿病相关的最常见的缓慢肝病，根据NAFLD的严峻程度，可包含非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化等一系列病理改动。因为肝脏在糖脂代谢中起关键效果。因而，NAFLD是许多代谢性疾病的危险要素，如2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、高胰岛素血症及动脉粥样硬化等。T2DM的存在亦添加了肝脏疾病的危险。

流行病学研讨多个方面数据显现，在已确诊的T2DM患者中，NAFLD的患病率约为57%~80%，至少对错糖尿病人群的2倍。在上海无糖尿病病史的NAFLD人群中，糖代谢反常者高达50％，其间处于糖尿病前期的患者达36％，新确诊糖尿病的患者达15％[1]。近年来，跟着经济开展和人们生活方法的改动，NAFLD、T2DM及二者兼并的患病率正逐年升高，现在NAFLD和T2DM渐渐的变成了严峻的全球公共卫生问题。因而，进一步加强对NAFLD和T2DM的发病机制及其彼此联系的研讨具有十分重要的临床意义。

PART 01

NAFLD发病的背面：“二次冲击学说”

NAFLD现在被认为是一种杂乱的全身性疾病并随同有多变的肝脏和肝外病变。2016年的一项meta剖析显现，NAFLD在全球的患病率高达25.24%，其间南美洲患病率最高（30.45%），非洲区域最低（13.48%）[2]。我国NAFLD的患病率介于15%至40%之间，均匀约为25%，属较高水平[3]。但现在关于NAFLD切当的发病机制尚不清楚。

NAFLD不只影响到患者的肝胆体系，还与动脉粥样硬化、多种血液体系疾病、肺部脂肪栓塞、病态肥壮、高脂血症、胰岛素反抗（IR）等密切相关[4]。现在关于NAFLD最广泛承受的理论是“ 二次冲击学说”（如下图）。

榜首次冲击首要指脂肪在肝脏本质细胞内的过度堆积，这一进程现已被证明与IR有关，IR会导致细胞内甘油三酯的组成与转运功用紊乱。推进疾病开展的第2次冲击尚不清晰，但氧化应激被认为是一个必要的促进要素，首要是由线粒体发作自由基和脂质过氧化产品引起的氧化能量代谢功用失调所导致的，肝脏本质细胞呈现一系列炎症反响[4]。第2次冲击被认为是NAFLD由单纯脂肪变性向NASH开展的最关键环节[5]，而长时间的缓慢炎症则影响着NAFLD的预后，包含肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的演化。

在NAFLD的发病进程中，每个“程序”都不是独立的，而是以一种彼此和谐、彼此合作的方法加快NAFLD的开展。研讨发现，循环中甘油三酯浓度长时间升高，会使脂质与碳水化合物的氧化反响失衡，这一现象会使得血浆中葡萄糖的含量升高，添加胰岛素的发作与排泄，构成胰岛素受体的基质（IRS）的改动，进一步导致肝脏的胰岛素反抗。这也阐明胰岛素反抗与氧化应激不是截然分隔的，他们既有一起的进程，也互为因果，彼此影响[4]。

PART 02

NAFLD兼并糖尿病：都是IR惹的祸

IR是代谢综合征的病理根底及中心环节，是贯穿多种代谢相关疾病的主线。研讨标明，简直一切的NAFLD患者都存在周围安排和肝脏的IR，IR是NAFLD发作、开展的根底，其严峻程度与NAFLD的病况开展相关。实际上，IR贯穿于“二次冲击”的一直，该进程触及多个彼此相关的病理生理环节，包含脂质代谢反常、活性氧生成增多、肝脂质过氧化添加、肝星状细胞活化及细胞因子发作反常等[6]。

T2DM是一种杂乱的代谢性疾病，关于其发病机制的研讨比较多，首要会集在IR和胰岛β细胞功用受损两个方面。

NAFLD和T2DM经过IR彼此联络、彼此影响。当发作IR时，胰岛素排泄增多而敏感性下降，然后导致脂肪很多分化，游离脂肪酸生成增多，促进NAFLD的开展；反之NAFLD又可加重IR，然后构成恶性循环[7]。因为T2DM时不同途径的IR，肝脏游离脂肪酸堆集添加。一方面，胰岛素对激素敏感性脂肪酶（HSL）的按捺效果削弱，而HSL可导致游离脂肪酸从脂肪安排开释添加，使其流入肝脏；另一方面，在IR状态下，尽管胰岛素对肝脏葡萄糖生成（糖原分化和糖异生）的按捺效果削弱，但脂肪生成效果仍被高度影响。除了添加游离脂肪酸生成外，IR还能够按捺其的β-氧化[8]。

小结

总归，NAFLD与T2DM之间的相关具有双向性。在IR状态下，脂质组成与分化代谢之间的不平衡导致肝细胞中甘油三酯含量添加，提示T2DM有诱发NAFLD的危险。此外，NAFLD也可能会促进T2DM的开展，NAFLD诱导T2DM的机制包含脂毒性、炎症、氧化应激等。

NAFLD与T2DM之间的相关十分杂乱，以至于很难区别哪个是结果，哪个是原因。T2DM为NAFLD的开展供给了绝佳的代谢条件，NAFLD反过来也添加了发作T2DM的危险。现在针对两者的医治办法首要会集在改进IR方面。一些改进IR的药物如二甲双胍、胰岛素增敏剂等可能对防备脂肪肝的发作及减慢其开展具有及其重要的效果。此外，疾病的前期筛查和发现、恰当减轻体重、合理操控血脂及血压、坚持运动等也会对NAFLD和T2DM的医治起到杰出的效果。

参考文献

1、中华医学会内排泄学分会. 非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱治疗一致(第二版) ［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(10): 2103-2108.

2、Younossi ZM,Hepatology.2016,64(1):73-84.

3、表观遗传学在非酒精性脂肪性肝病中的研讨开展[J]. 中华糖尿病杂志, 2019, 11(4):293-295.

4、非酒精性脂肪肝发病机制——“二次冲击”学说研讨开展[J]. 临床肝胆病杂志, 2012(07):77-81.

5、非酒精性脂肪肝代谢调控与炎症反响的一起通路[J]. 中华肝脏病杂志, 2011(5):395-397.

6、调脂药物在非酒精性脂肪肝中的效果[J]. 药品点评, 2013(01):12-15.

7、胰岛素增敏剂在非酒精性脂肪肝病中的使用[J]. 药品点评, 2013(01):17-22.

8、非酒精性脂肪肝病与2型糖尿病联系的研讨开展[J]. 药学研讨, 2018, 37(10):47-50.