新式磷酸锆作为药物载体的研讨

一、布景介绍

跟着药物剂型向性质安稳、纳米微粒及缓释控释等方向开展，以此能更好地掌控药量、进步药物生物使用率、下降毒副作用，减轻患者苦楚，新式药物载体组成关于纳米缓释制剂的研讨是一项重要而有含义的作业。

如今，可作为药物载体的无机盐资料主要有碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、生物玻璃、羟基磷灰石等。该类资料的化学组成与人体和动物的骨骼、牙齿等矿藏成分相似，具有较好的生物相容性、骨传导性等，其特别的多孔结构还能作为生长因子、抗生素及其他生化药物的载体资料。

此外，沸石、黏土类、活性炭、层状双金属氢氧化物等因其具有较好的离子交换功用、安性、耐热性及缓释功用，成为了人们选作药物载体的焦点。磷酸锆类化合物不只具有了上述几种化合物的长处，还具有其他化合物不具有的一些特性。尤其是二维磷酸锆类化合物(Zr(HPO4)2.H2O(α﹣ZrP)[18】、Zr(PO4)(H2PO4)·2H2O(γ﹣ZrP)、Zr(HPO4)2·6H20(θ﹣ZrP)等为层状结构，层距离约0.7～2.0nm，热安稳性好，耐强酸及必定量的碱，制备简单，客体引进层间后仍能坚持层状结构，比表面积大，可发作离子交换，层面的一OH可被替代而完成有机衍生化，具有可规划性，经过一些胺类、醇类及其他共撑剂无限预撑作用，可使层状结构发作剥层。现在，已被大范围的使用于吸附、离子交换、催化、插层、质子传导等范畴，但在医药范畴中的研讨相对较少。因而，新式磷酸锆作为药物载体研讨具有重要理论含义和实践价值。

跟着抗生素、杀虫剂和杀菌剂等药物的乱用，微生物耐药性添加，人类和动物的健康及生存环境遭到极大的要挟，因而研制和使用新式抗菌资料更显得迫切需要。层状及结构磷酸锆类物质不只能发作离子交换或替代，且层间或介孔的纳米结构具有强壮的吸附作用，能经过离子交换、物理吸附等方法将抗菌物质固载到磷酸锆化合物上制成磷酸锆类抗菌复合资料。由此，磷酸锆类化合物是一种较为抱负的抗菌载体资料。

二、磷酸锆类化合物作为抗菌药物的载体

介孔磷酸锆除了自身对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及酵母属真菌等大部分微生物都有显着的抑菌作用外，还可作为载体固载一系列的抗菌物质制备成具必定缓释功用的复合抗菌剂，如无机类抗菌剂(金属离子如银、锌、铜等离子)和有机类抗菌剂(如季铵盐类、酚类、酰基苯胺类、咪唑、噻唑、双呱类及异噻唑酮衍生物等)。

现在，研讨最为广泛的无机抗菌物质是银子，它具有较好的抗菌功用，经过损坏细菌的细胞膜及原生质酶、搅扰DNA的仿制而起抗菌作用，且对人类低毒或无毒。由此，将银离子固载到磷酸锆中制备成载银磷酸锆(Ag-ZrP)引起了人们极大的爱好。Ag-ZrP抗菌活性较强，浓度100mg／L左右的Ag-ZrP在8h内就可杀死悉数大肠杆菌和99.9％以上的金黄色葡萄球菌。

将Ag-ZrP用油酸酰胺改性后制备成抗菌母粒和抗菌乙烯薄膜，对大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的抗菌率均达99％以上；将上述改性的Ag-ZrP作为抗菌剂，丙烯（PP)为基体，含La2O3、CeO2、Y2O3等的氧化稀土为成核剂，可制备成含0.8％改性Ag-ZrP和0.3％氧化稀土的PP薄膜，不只具有优秀的力学功用，还有较好的抗菌功用，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌抗菌率别离为99.87％、99.24％。

将载银磷酸锆钠纳米粒子反相参加到聚醚砜(PES)铸膜溶液中制备成的超滤膜，其亲水性、水通量、分离性、热安稳性、抗污性及抗生物淤积功用等均得到某些特定的程度的增强。

将载银磷酸锆纳米抗菌剂(RHA-2)添加到聚氨酯后，跟着抗菌剂RHA一2添加份额升高，其抗菌功用增强，当参加5％的RHA-2时，聚氨酯复合抗菌资料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率别离为99.87％、99.93％。此外，还可将载银磷酸锆添加到及其他塑料制品、牙科资料、尼龙6，10纤维、杉木地板面漆等中，制备抗菌功用较好的资料。磷酸锆还可固载其他金属离子，如锌、铜、铈等。经过离子交换也能制得锌-铈-磷酸锆钠(Zn-Ce-ZrPs)抗菌剂，当An2/Ce2+原子比为0.6时，Zn-Ce-ZrPs显现了较好的协同抗菌作用。

现在，磷酸锆类化合物对有机抗菌剂的负载，主要以季铵盐类、季鳞阳离子等报导最多。季鳞阳离子柱撑磷酸锆(DDTB_ZrPs)，抗菌功用优秀、本领高温，随DDTB含量添加，抗菌活性增强，但热安稳性下降，当DDTB含量为26.46wt％，DDTB-ZrPs-6对大肠杆菌和金黄色葡萄菌的最小抑菌浓度(MIC)别离为80mg／L和15mg／L。在α﹣ZrP层别离引进了十六烷基二甲基苄基氯化铵(C16HDBACCl)、十六烷基三甲基溴化咪唑(C16MIMBr),及十六烷基三甲基氯化铵(C16CTACC!)，取得三种离子液体／α﹣磷酸锆(IL-ZrP)复合抗菌资料，其间，C16MIMBr-ZrP的抗菌作用最优，对金黄色葡萄菌的大肠杆菌的MIC均小于19mg／L。

三、磷酸锆类化合物作为生化药物的载体

蛋白质、核酸类等生物药物在现代疾病防备及医治中的作用日益明显，因为消化道(特别是胃和小肠)中含有很多的酶类，经过口服给药易损坏其分子结构，下降了药物的生物利费用。此外，还有些药物的理化性质不安稳，或毒性较大，经过胃肠吸收后可引起全身反响，导致机体中毒。使用磷酸锆类化合物的层状结构，经过插层或剥离等方法将上述这一类的化合物包裹在层间，不只能增强药物的安稳性，还可使药物靶向抵达病灶部位。既避免了机体的毒性反响，还能会集作用到病灶部位，进步医治的作用。

在温文的条件下，将辣根过氧化物酶、细胞色素c、血红蛋白、肌红蛋白、糜蛋白酶、溶菌酶及葡萄糖氧化酶等大分子物质固定在α-ZrP层间，坚持了该类物质的分子结构，进步了其安稳性及活性。经过共缩合法将ZrCl和1-磷甲基脯氨酸组成了孔径巨细为4.8-15.3nm的磷酸锆，其性质安稳，能有用吸附木瓜蛋白酶(297mg／g)及溶菌酶(438mg／g)。

a-ZrP纳米片可以捕获经胰蛋白酶消化后混合在多肽中仅含0.05％的磷酸丝氨酸、磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸等多肽物质，还能剖析小鼠肝脏及白血病细胞中磷蛋白组，辨认来自小鼠肝脏裂解物101磷蛋白中的158磷酸肽和来源于白血病细胞59磷蛋白中的78磷酸肽。经过改性剂尿素将甲基一肌红蛋白(Mb)和甲基一血红蛋白(Hb)成功载入到α-ZrP中，取得了酶-无机纳米孔隙资料。载入α-ZrP后，Mb和Hb半衰期延伸，类过氧物酶活性进步，产值添加，为操控固化蛋白的性质供给了或许。用毫超微包囊法成功将胰岛素载入层状ZrP中，用于胰岛素口服给药，作为医治糖尿病的非侵袭性胰岛素载体；将插层有阿霉素的磷酸锆纳米片(阿霉素载入量34.9％)运载到乳腺癌细胞(MCF-7)中，与未插层的阿霉素比较，MCF-7细胞对插层阿霉素的吸取及细胞毒性更高。用双氯芬酸钠作为药物模型，以pH-灵敏的介孔磷酸锆作为药物载体，经过蘸涂法对载药的pH-灵敏介孔磷酸锆进行时滞膜的包覆，建立起一个pH-灵敏型及时滞型相结合的口服结肠靶向给药体系。经过一锅法将ZrCl4、哌嗪-1,4一二(甲基膦酸)和1-膦酰甲基-L-脯氨酸共缩合制备的双功用介孔磷酸锆，具有较高的细胞浸透才能和pH-可控开释功用，有望成为口服向结肠靶向运载核酸的载体。

跟着纳米资料微结构操控技能的逐步老练，以及近年来国内外学者对生物复合载体资料研讨的日益注重，使用磷酸锆及其衍生物特别结构及理化特色，制备新式的磷酸锆类生物纳米复合载体资料，及对其结构、功用及使用的讨论也是值得研讨的范畴。