天然医学基因疗法新方法有用阻挠渐冻人症疾病模型发展

▎药明康德/报导

2014年，一场席卷全球的“冰桶应战”让我们认识了“渐冻人症”。它的学名是肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），是因为SOD1基因失活骤变引起的神经肌肉疾病。日前，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院的一支世界研讨小组经过基因疗法证明下降SOD1蛋白的表达，能够有用阻挠ALS小鼠模型的疾病发展，并避免有症状的小鼠疾病发生。这项研讨此前宣布在Nature Medicine上。

SOD1基因编码一种名为超氧化物歧化酶的蛋白酶。一般，该酶分化细胞代谢过程中发生的超氧自由基。可是在ALS中，SOD1骤变则会发生过错折叠的SOD1蛋白，然后引发运动神经元的逝世。

此前，其它研讨人员曾测验经过静脉注射的办法，将带有缄默沉静SOD1蛋白表达的shRNA的载体投递到血液中，在ALS小鼠模型中减慢了疾病发展，可是该办法的作用有限。在最近的一项研讨中，虽然试验的动物在出世后当即承受鞘内注射给药的医治，但其寿数也仅延长了两个月。

UCSD领导的研讨小组估测，包裹脊髓的脑膜或许阻碍转基因在运动神经元中的表达。因而，在这项研讨中，他们将含有shRNA的AAV载体直接注射到与脊髓直接触摸的脑膜下腔中，来阻挠功用反常的SOD1基因。

这一试验让研讨人员调查到了令人形象深入的成果，在疾病发生前就承受医治的小鼠，在调查时刻长达均匀长达462天时，从未发生过与运动神经元功用相关的残疾。相比之下，对照组中小鼠在约306地利开端呈现疾病症状，并在约3个月后发展为ALS晚期。

▲承受医治的小鼠在疾病症状发生和存活指标上都取得明显改进，医治组（绿线），对照组，红线和灰线），健康小鼠（蓝线）（图片来自：参考资料[2]）

该试验的进一步剖析标明，这种疗法按捺了过错折叠的SOD1蛋白的堆集，并简直彻底保留了运动神经元细胞。在已有症状的小鼠中，这种疗法还阻挠了疾病的发展和运动神经元的变性。该疗法为ALS患者的医治供给了新的开发方向和理论基础。现在，UCSD的Martin Marsala博士和他的搭档正在计划在大型动物模型中验证他们的新办法，以确认作用最佳的安全医治剂量。

“这种医治办法为SOD1基因骤变的ALS小鼠模型供给了迄今为止最有用的医治办法，”Martin Marsala博士在一份声明中说，“此外，在成年动物中将AAV9病毒载体有用投递至脊髓的试验标明，这种新投递办法或许会有用医治其它遗传方式的ALS，或其它需求脊髓本质投递基因疗法的脊髓神经退行性疾病，例如C9orf72基因骤变相关的ALS或其它溶酶体贮积病。“

参考资料：

[1] Halting ALS with a gene therapy approach, Retrieved January 03, 2020, from https:///research/halting-als-a-gene-therapy-approach

[2] Bravo-Hernandez et al., (2019). Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0674-1

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