PNAS高浓度二氧化碳为何引起焦虑

原标题：PNAS：高浓度二氧化碳为何引起焦虑？

拥堵的办公室中的CO2浓度易高于1%，人会感到烦躁和心悸；密闭卧室中一晚积蓄的CO2浓度常高于2%，人会感到气喘、焦虑、睡不醒。实际上，空气中CO2含量仅为0.03%，在咱们所在的环境中却高出几百倍！

焦虑和气喘是血管对高浓度CO2作出的自我维护机制，提示环境可能有潜在的风险；而这种脑血管呼应性的损失将导致一系列呼吸系统疾病和焦虑症的发生。

加州大学的Markus Schwaninger课题组近来在PNAS上宣布作业，发现脑血管呼应高浓度CO2点要害蛋白和通路，阐明晰CO2引起特定呼吸形式和焦虑的机制。

CO2在血液缓冲系统中被敏捷转化为氢离子和碳酸。

CO2的许多生理效应都由氢离子介导，例如呼吸影响和惊骇反响，而且氢离子能引起激烈的血管扩张而导致大脑灌注添加。这一现象的发生与G蛋白偶联受体有关，仅GPR4 和GPR68两种G蛋白表达在血管中。

因而研讨者构建了这两种G蛋白基因敲除的动物，将其别离暴露在10%CO2环境中，发现CO2引发的前脑初代血管扩张效应在GPR4-KO小鼠中削弱了。

CO2感触器应坐落内皮细胞中，而原位杂交验证发现GPR68表达在血管平滑肌上，因而阐明GPR4才是脑血管内皮细胞中呼应CO2的要害蛋白。

GPR4是脑血管中感触CO2的要害蛋白

进一步，研讨者经过Gαq/11抑制剂，证明CO2/H+效果于内皮细胞的氢离子感触器GPR4 ，然后激活下流的Gαq/11蛋白以添加前列环素和一氧化氮的开释，然后促进脑血管的扩张。

GPR4促进前列环素和一氧化氮开释

接下来，研讨者们发现GPR4蛋白缺失后，脑血管对CO2的呼应严峻异常。正常小鼠暴露在高浓度CO2下，用MRI核磁共振能检测到脑灌注添加，离体脑片皮层的血管直径添加，但GPR4-KO小鼠则不会发生以上呼应。

GPR4蛋白缺失导致脑血管对CO2的呼应异常

当体内CO2浓度升高时，身体会宣布窒息的预警，例如严重不安、烦躁愁闷。前期在人类和啮齿类中的研讨标明，高浓度CO2会激活大脑中操纵惊骇和慌张的脑区——基底前脑杏仁核。

研讨者发现，暴露在高浓度CO2环境中的对照组杏仁核灌注添加，而GPR4-KO小鼠无明显变化。在高浓度CO2

环境或正常环境下，GPR4-KO小鼠均表现出更多的“惊呆”行为，阐明其一直表现出更高的惊骇反响；GPR4-KO小鼠在旷场试验中贴壁运动更多，在高架十字迷宫的开臂中运动时刻更短，更倾向于待在安全范围内而不对生疏环境进行探究，阐明GPR4蛋白的缺失添加小鼠根底状态下的焦虑反响。

GPR4蛋白缺失使小鼠更焦虑

（图G旷场试验，小鼠在空阔新环境中运动到中心区域代表探究行为，紧贴墙面代表严重焦虑：图H高架十字迷宫试验，在高处的穿插通道，仅黑色通道（闭臂）有围栏，经过计算小鼠到开臂上探究的时刻，点评其焦虑水平。图中显现小鼠的运动轨道。）

二氧化碳效果于脑干不同区域添加呼吸频率和潮气量。研讨者发现脑干的梯形后核（RTN）有GPR4表达。与皮层和杏仁核的灌注成果相反，高浓度CO2环境引起正常小鼠的RTN血管缩短，影响呼吸反响增强，并重启类似窒息的呼吸暂停；而GPR4-KO小鼠呼吸削弱，呼吸暂停时刻延伸。脑血管反响性受损会使患者易发生呼吸暂停发生，这与糖尿病或肥胖症等疾病的呼吸并发症类似。

GPR4蛋白缺失使小鼠对高浓度CO2环境呼吸代偿紊乱

这项研讨阐明晰脑血管的二氧化碳反响性是由要害蛋白GPR4介导并激活下流Gαq/11所发生的，在不同脑区发生的效果效应不同，引发了高浓度二氧化碳下的焦虑和特别呼吸形式。GPR4蛋白功用受损导致的脑血管反响性削弱，是内皮功用障碍确诊的要害特征，有望作为睡觉呼吸暂停、焦虑症和相关的代谢综合征并发症等医治新靶标！

参考文献：

Jan Wenzel, et al. Impaired endothelium-mediated cerebrovascular reactivity promotes anxiety and respiration disorders in mice. PNAS, 02 Jan, 2020.

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