新研讨提醒VDAC蛋白寡聚体促进线粒体DNA开释和本身免疫反响

本文系生物谷原创编译，欢迎共享，转载须授权！

免疫体系使用它的线粒体自我刺激针对感染的先天性反响和习气性反响。活性氧（ROS）、具有免疫原性的线粒体DNA (mtDNA)乃至整个线粒体都在一个奇妙的平衡中部分发动起来，然后发作炎性效果的热门。当这些进程的正常限制性反响受到损坏时，有害的本身免疫反响常常就会呈现。

免疫体系不正常的一个常见迹象是血液中存在抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody, AMA）。比方，在体系性红斑狼疮（SLE）中，能够发现靶向多个线粒体区室的AMA。一些AMA靶向一般在线粒体外膜中发现的蛋白，而另一些AMA靶向mtDNA。由此天然发作的一个问题是鉴于mtDNA在正常景象下坐落线粒体基质内部，那么免疫体系怎么发现从线粒体中开释出来的mtDNA。

针对这样的一个问题，来自美国国家心肺血液研讨所等研讨机构的研讨人员在一项新的研讨中发现开释出来的mtDNA能够导致狼疮。简而言之，当线粒体以多种办法遭受应激时，mtDNA会断裂成碎片，然后与线粒体外膜中的电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合。这导致多个VDAC单体集合在一同并在它们的中心构成一个间孔（meta-pore），mtDNA能够终究靠该间孔逸出。一旦进入细胞质，各种非特异性传感蛋白，包含针对单链DNA的Toll受体和针对双链DNA的GAS-STING途径，就会触发老练的I型搅扰素（IFN）反响。相关研讨结果近期宣布在Science期刊上，论文标题为“VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease”。

VDAC1寡聚化构成让mtDNA经过的孔，图片来源于Jeonghan Kim et al. National Heart Lung and Blood Institute, Bethesda, MD。

每个VDAC单体本身都包含一个高度调理的通道，该通道能够精确的经过当时的膜电位让不同巨细和电荷的要害分子在任一方向上经过。彻底消除VDAC功能在高级真核生物中是行不通的。走运的是，这些研讨人员发现，用寡聚化抑制剂VBIT-4仅阻断其间的一种通道方式--- VDAC1---就可消除导致狼疮样症状的免疫激活。

盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosis）是狼疮的皮肤方式，常常与体系性红斑狼疮相关。作为一种通用医治战略，仅搅扰mtDNA开释或许无法彻底铲除患者体内的一切AMA。可是，关于狼疮的其他方式（比方狼疮肾炎）而言，这种办法或许更有用，是因为发现的一切AMA好像都靶向双链mtDNA。

其他类型的本身免疫性疾病，比方影响肝脏胆管的本身免疫性疾病，也或许与AMA相关。原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎是两种以不同方式的本身抗体为特征的疾病。硬化性胆管炎与抗核抗体（ANA）有关。另一方面，胆管性胆管炎患者具有靶向含有丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基硫辛酸酯的AMA。此外，这些患者一般还具有靶向与肝脏线粒体相关的亚硫酸氧化酶和糖原磷酸化酶等酶的抗体。

在现在情况下，尚不清楚这些特定类型的抗体是怎么和在何处发作的。这种具有免疫原性的E2亚基一般与线粒体DNA一同漂浮在线粒体基质内部，不会习气性地经过任何通道逸出。据估测，因行将逝世的细胞发作线粒体降解而发作的反常片段或许有助于促进本身抗体的构成。

在企图了解AMA的发作进程中，这些研讨人员迄今为止疏忽的一个杰出问题是mtDNA怎么经过线粒体内膜抵达外膜VDAC。美国纽约特种外科医院的Peggy Crow指出虽然切当的答案尚不清楚，可是成像研讨显现了另一个与VDAC并行效果的孔体系。这些所谓的“BAK/BAX大孔”答应线粒体内膜杰出到细胞质中、通透化并转运包含mtDNA在内的基质成分。

这些研讨人员迄今为止尚没有较多地谈及线粒体炎症中的活性氧要素。他们的另一项发现已将VDAC1通道的寡聚化和ROS相关联在一同。更具体地说，他们发现一种称为lipoxstatin-1的分子经过下降VDA1的水平缓康复酶GPX4的水平来维护细胞免受活性氧的危害。

GPX4是谷胱甘肽过氧化物酶的一种共同的硒使用方式，可特异性维护细胞膜中的脂质免受氧化损害。当GPX4受损时，整个细胞中都会发作一种共同的凋亡方式，即铁逝世（ferroptosis）。经过阻挠VDAC1而不是VDAC2或VDAC3的寡聚化，他们发现liproxstatin-1能够使铁逝世途径短路。

重要的是，lipoxstatin-1还能够阻断线粒体的缩短、线粒体内嵴的削减和损坏以及导致铁逝世的其他线粒体膜决裂。GPX4缺乏症不是一种本身免疫性疾病，而是一种在极端受限制的细胞群体内发作的以失控的ROS损害和铁逝世为特征的疾病。这种疾病极为稀有---实际上如此稀有以至于最近刚确诊出的一名患者是世界上仅有患有这种奥秘疾病的人。

参考文献：

1.Jeonghan Kim et al. VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav4011.

2.Mary K. Crow. Mitochondrial DNA promotes autoimmunity. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz9308.

3.Know thy mitochondria: Autoimmunity to organelles and their DNA

https://medicalxpress.com/news/2020-01-thy-mitochondria-autoimmunity-organelles-dna.html