弥合差距，共克胃癌——泛生子亮相第12届国际胃癌大会

 　　2017年4月20日-23日，由国际胃癌学会(IGCA)主办，中国抗癌协会(CACA)、中国抗癌协会胃癌专业委员会(CGCA)、北京大学肿瘤医院共同承办的第12届国际胃癌大会(IGCC 2017)于国家会议中心盛大召开。IGCC是针对胃癌这一专科疾病的全球最高级别多学科专业学术会议，今年首次在中国举办，由中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员、北京大学肿瘤医院季加孚院长担任大会主席。

　　本届大会以“弥合差距共克胃癌”为主题，共邀请了340余位国内外胃癌防治各领域知名专家进行学术报告和研讨，针对涉及胃癌的基础和转化研究、临床的多种综合治疗和胃癌精准医疗等30余个世界最前沿、最热点的专题展开讨论，同时共有来自全球40个国家的3000余名学者参会。

　　开幕式上，IGCC 2017大会主席、北京大学肿瘤医院院长季加孚教授，中国肿瘤内科治疗专业奠基人、中国医学科学院肿瘤医院国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任孙燕院士，国际胃癌学会(IGCA)主席Bruno Zilberstein教授，中国抗癌协会理事长郝郗山院士，第四军医大学西京消化病医院院长樊代明院士，北京大学校长林建华教授，北京大学医学部主任詹启敏院士，IGCA秘书长、IGCC2017联合主席Takeshi Sano教授等国内外专家作了精彩发言。

　　聚焦精准医疗共享前沿智慧

　　本次IGCC会议传递的一个重要信息是：胃癌早期诊断非常重要。IGCC 2017大会主席季加孚院长表示：如今日本的胃癌早期诊断率超过70%，早期胃癌患者五年生存率超过90%，意味着已接近治愈。因此，中国现在面临的问题是如何提高胃癌早期诊断率。临床上已经逐渐明确一些胃癌发生的原因，胃癌的个体化治疗也在不断进展。国际胃癌学会(IGCA)主席Bruno Zilberstein教授表示：对于未来的胃癌治疗，根本解决办法是胃癌早期检测。为此必须寻找更经济有效的早期检测手段，这要靠转化研究，依靠研究人员探索预防和治疗胃癌的方法。第12届IGCC学术委员会主席沈琳教授同样表示：胃癌诊断、治疗和预防，不仅应关注临床研究，也应关注转化研究，为此需要肿瘤各领域专家共同探讨和交流，协同合作，以实现真正的胃癌精准治疗。

　　鉴于精准医疗在胃癌诊治中的作用日益凸显，本次大会特设精准医疗分会场，泛生子基因首席科学家阎海教授受邀担任分会场的共同主席，此外，阎海教授还受邀主持了分会场-What's behind gastric cancer。

　　同时，凭借在肿瘤精准医疗领域的专业积累和卓越见解，泛生子于4月22日受大会委托举办了专场午餐会，由复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、北大肿瘤医院分子诊断中心贾淑芹教授、巴西圣保罗癌症研究所Ulysses Ribeiro教授共同担任午餐会主席，并邀请了国内多位知名学者专家，就胃癌诊疗中的精准医学展开深度剖析，旨在促进精准医学在胃癌领域快速发展。

　　精准医疗午餐会精华集锦

　　北京大学肿瘤医院胃肠外科—张连海教授：《精准医学时代生物样本库对于癌症研究的重要作用》

　　胃癌的精准医疗及其发展：

　　2010年首个胃癌靶向治疗药物的临床实验ToGA，开启了曲妥珠单抗在晚期胃癌患者综合治疗中临床疗效的研究;

　　2014年血管生成抑制剂类药物的临床研究开始;

　　近几年，PD-1免疫监测点抑制剂类药物对于晚期胃癌患者的疗效评估，已在全球范围内开展多中心临床实验。

　　基于上诉研究成果，目前CFDA共批准3个用于晚期胃癌的靶向药物:曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和阿帕替尼。

　　目前胃癌获批靶向药物主要靶向VEGFR和HER2信号通路，而在结直肠癌中表现优异的EGFR单抗类药物在胃癌治疗表现欠佳，原因可能在于缺乏特异性疗效预测因子。因此采用来自患者肿瘤组织的小鼠移植模型PDX进行临床前研究，来寻找胃癌相关预测因子。

　　实验结果显示，整体EGFR单抗药物的应答率约为20%，且与EGFR的阳性表达正相关。

　　该临床前实验提示EGFR阳性表达的胃癌患者可能获益于EGFR单抗类药物，并已经启动II期临床实验。

　　实现精准医疗的关键因素：高质量的生物样本库。样本越丰富，数据越可靠!

　　生物样本库可将临床患者信息、肿瘤样本、生物信息转化为临床研究、分子诊断和治疗的有效决策。

　　基于对胃癌大样本基因组学研究形成了分子分型模型，依据此模型将有望推动胃癌临床精准医疗的快速发展。

　　总结

　　精准医疗的发展需要不同分子水平方法学研究的创新和整合，也需要多学科团队的合作。

　　高质量的生物样本库及其样本为临床的精准医疗研究，提供了关键的研究对象。

　　样本库的系统化、自动化趋势，有利于在未来建立样本的共享网络。

　　中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所焦宇辰教授：《癌症基因组学研究与临床应用》

　　癌症基因组学研究的重要目的在于发现新的基因突变。

　　胰腺内分泌肿瘤是胰腺第二大常见肿瘤，恶性程度高，对放化疗不敏感，缺乏有效治疗方案。

　　2010年开始胰腺内分泌肿瘤基因组学研究，采用NGS技术探寻该癌肿发生的关键基因，意图筛选出更加有效的临床诊疗标志物。

　　通过全基因组测序，在胰腺内分泌肿瘤患者群体中发现了两个新的高频突变基因：ATRX和DAXX。其联合突变与预后效果密切相关，并为该类患者群体的靶向治疗提供新的方向：端粒酶相关药物。

　　肝癌患者群体的基因组学研究成果：

　　黄曲霉感染诱发的肝癌患者，存在独特的基因频谱：

　　显著增多的突变数量

　　C-A的突变类型

　　前后碱基突变顺序差异

　　通过与欧美、日本等不同地区肝癌患者群体的比对分析，证实该基因频谱为黄曲霉感染所致，而非人种、地域差异引起。

　　肝癌患者群体的基因组学研究的临床意义：

　　有助于黄曲霉感染诱发类肝癌患者的早期诊断和筛查标志物。

　　突变负荷与PD-1免疫治疗相关，提供临床疗效预测。

　　发现新的驱动基因BAI1及其参与新血管生成，并为我们提供了新的治疗靶点。

　　总结

　　与癌症相关的基因突变有三种来源：环境，遗传，以及干细胞分裂过程中产生的随机重复突变。癌症基因组学研究的目的在于明确突变的来源及类型。

　　作为全球癌症基因组学研究的先驱团队，我们通过对癌症样本的全基因组测序，先后发现IDH1与胶质瘤分型和预后的重要关系;ATRX和DAXX与胰腺内分泌肿瘤预后和治疗的重要关系;以及黄曲霉感染诱发的肝癌患者独特的基因频谱密码，为临床早期诊断和靶向治疗奠定理论基础。

　　北京大学肿瘤医院分子诊断中心贾淑芹教授：《中国人群遗传性胃癌的易感基因分析研究》

　　根据2015年美国癌症研究机构的数据显示，胃癌的发病率和死亡率均位于恶性肿瘤前列，严重危害公众健康。

　　临床胃癌以散发为主，但少数(约10%)表现出家族聚集现象，而更少数1-3%明确为遗传性弥漫型胃癌HDGC。

　　HDGC目前明确的致病基因为CDH1的胚系突变，其携带者终生患癌风险高达80%;为常染色体显现遗传疾病，平均发病年龄37岁，早期诊断相对困难，且预后较差。

　　西方人群HDGC患者CDH1胚系突变的检出率约30-50%，然而目前缺乏中国人群CDH1胚系突变的大样本统计数据。

　　研究目的：

　　中国胃癌患者CDH1胚系突变频率分析

　　中国HDGC患者CDH1胚系突变频率分析

　　CDH1胚系突变类型的胃癌致病性分析

　　研究结果：

　　CDH1胚系突变在中国散发性胃癌人群中突变比例约为1%，在HDGC人群中比例仅为7-8%，明确致病突变的检出率约为5%，远低于西方国家比例(30-50%) 。

　　以错义突变类型为主，其中L630V为热点突变。

　　体外细胞水平研究发现L630V突变通过调节p38/MAPK信号通路增强细胞的侵袭和转移能力，促进肿瘤形成。

　　结论：

　　CDH1胚系突变可能不是中国HDGC患者最关键的致病基因。

　　CDH1 L630V热点突变是潜在的致病位点。

　　东京大学医学部外科学博士—宗亮教授：《一种lncRNA用于化疗疗效预测》

　　通过对胃癌深度基因组学研究，我们已经逐渐明确了胃癌特异的基因突变图谱，频发突变如CDH1、CTNNB1、KRAS、TP53等，然而仍有大部分患者未检测到相关突变，提示新的遗传异常存在。

　　通过对胃癌患者DNA甲基化分析研究发现存在高频的甲基化修饰。

　　针对肿瘤细胞中异常的DNA甲基化，临床开发了对应的DNA去甲基化药物，如5-Azacytidine，批准用于造血系统肿瘤治疗，针对实体肿瘤治疗正在进行临床I期研究。

　　目前针对该类药物，缺乏敏感性预测因素，已经报道的仅有胃癌CIMP分子亚型以及KRAS突变状态与之相关。亟需发现明确的临床敏感性预测因子。

　　采用构建的21种胃癌细胞系，研究药物敏感性的相关因子

　　LncA与细胞药物敏感性密切相关，在敏感的细胞系中高表达，在耐药的细胞系中低表达，且与细胞毒性相关。

　　LncA表达提示5-Aza药物敏感，而5-Fu药物耐药。

　　LncA药物敏感的机制可能是通过HNRH1蛋白的招募并调节其下游基因BCL-Xs和TYMP的表达，从而实现对药物的敏感或耐药。

　　总结：

　　在胃癌的发生发展过程中，伴随着多种关键基因的重要突变，同时也存在其它表观修饰的改变和异常，如DNA甲基化。目前，针对性药物如5-Aza已经用于血液系统肿瘤的临床治疗，同时也是治疗实体肿瘤极具潜力的药物。因此对于该类药物的敏感性预测因素的研究迫在眉睫。

　　通过对胃癌细胞系的体外研究发现，一种长非编码RNA—LncA与细胞对药物的敏感性密切相关，提示5-Aza药物敏感，而5-Fu药物耐药。

　　进一步对LncA作用机制分析研究发现，通过招募HNRH1蛋白并协同调控其下游基因，实现对不同药物的敏感性应答。

　　精准医疗分论坛精华集锦

　　精准医学在胃癌诊疗中的应用，为胃癌的治疗指明了新的方向。精准医疗分论坛由泛生子基因首席科学家阎海教授、巴西圣保罗癌症研究所Ulysses Ribeiro教授、葡萄牙大学病理学专家Fatima Carneiro教授担任共同主席，邀请国内外知名专家，就胃癌的基因检测、分子分型、致癌机制等问题展开阐述，解析精准医学在胃癌诊治中发挥的作用。

　　中国工程院院士程京教授：《肿瘤联合检测技术和平台的开发》

　　研发以生物芯片技术为基础的多分子水平的检测技术平台：

　　核酸分析平台

　　生化免疫全自动分析平台

　　细胞分析平台

　　组织分析平台

　　利用这些平台，可实现对肿瘤、糖尿病等重大疾病的多分子水平的联合检测和分析，在胃癌、肝癌等肿瘤的早期筛查和诊断领域显示出巨大的临床应用潜力。同时，从仪器的便携性、检测速度等方面进行进一步优化，最终可望实现居家随检，帮助健康人群及肿瘤患者开展健康管理。

　　东京大学医学部Toshikazu Ushijima教授：《胃癌发生的分子机制研究》

　　多中心前瞻性人群研究探寻异时性胃癌的预测因子

　　对850位胃癌患者的取样检测和长达5年的跟踪随访，发现miR-124a-3、EMX1和NKX6-1基因的DNA甲基化水平可有效预测异时性胃癌的发生风险。同时DNA甲基化抑制剂可有望作为胃癌治疗的潜在药物。

　　北京大学肿瘤医院分子诊断中心贾淑芹教授：《中国人群遗传性胃癌研究》

　　通过对2001例胃癌患者的大规模临床研究发现：

　　ATM为中国胃癌人群中最常见的致病性胚系突变基因，且在具有家族病史的患者中更为集中;

　　最著名的遗传性胃癌致病基因—CDH1，在对中国人群的研究中发现常见于胃癌早期患者;

　　在中国人群中，不同于遗传性乳腺癌的以BRCA1基因胚系突变为主要遗传易感因素，胃癌患者中，BRCA2基因的遗传倾向更为显著。

　　韩国延世大学医学院癌症研究中心Sun Young Rha教授：《临床基因测序辅助转移性胃癌的伞式研究》

　　随着胃癌临床诊疗的不断发展，韩国胃癌患者的总体5年存活率可达73%。然而晚期转移性胃癌患者的生存期却很难超过18个月，且主要治疗方式以化疗为主。基于基因检测技术对晚期患者辅助更精准的靶向治疗，对延长晚期胃癌患者的生存期至关重要。

　　伞式研究的核心在于同样是胃癌患者，依据各自不同的基因背景，给予不同的靶向药物治疗方案。同时由于肿瘤异质性，同一个患者往往存在多个驱动基因，因此单药靶向治疗很难达到有效的肿瘤抑制作用，根据基因突变情况可采用多个靶向药物联合治疗方案。

　　伞式研究的开展，得力于韩国政府大力推动NGS的临床应用，使得以IHC为标准的传统筛查，逐渐向以NGS为基础的精确筛查过渡，同时也有利于新的靶向药物和生物标志物的研究开发。

　　墨尔本HUDSON医学研究所Brendan Jenkins教授：《先天免疫调节机制对于胃癌治疗的深入研究》

　　该团队研究成果发现Toll-like受体家族(TLR式)成员TLR2的基因异常在胃癌发生过程中发挥重要作用，TLR2促进肿瘤细胞生长。

　　高水平的TLR2基因表达存在多个胃癌患者群体中，且可作为预后不良的独立预测因子，是潜在的胃癌驱动基因。

　　针对其研发的抗体药物在小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤效果，有望成为极具潜力的胃癌治疗新途径。

　　韩国延世大学医学院生物化学与分子生物学研究所Jae Ho Cheong教授：《胃癌分子分型及其临床应用》

　　该团队通过对1259例胃癌患者基因测序结果的meta分析研究，建立了以特定4种基因(WARS+CDX1+GZMB+SFRP4)表达为基础的患者分类标准，并通过对临床患者的进一步验证实验，明确了该分类标准对于预后和化学药物疗效预测的科学性和可操作性，为临床II/III期胃癌患者的术后管理提供更优良的临床决策指导。

　　IGCC 2017 的召开，为胃癌领域不同学科、不同经济水平和不同防治策略下的不同地区之间的交流，提供了高质量的学术平台，有助于参会各方互相借鉴，改善临床患者的治疗效果，促进科研发展，为全球胃癌治疗的共同发展贡献力量。未来，泛生子也将持续在癌症基因组学领域不断发力，形成科学研究和临床转化的双向驱动，用贴合中国市场和医患需求的分子诊断服务和产品，让癌症患者获得精准的治疗。

　　关于泛生子基因：

　　泛生子致力于以覆盖癌症全周期诊疗各个环节(风险评估、早期筛查、分子病理诊断、用药指导和预后监测)的健康管理产品，将基因组学有效应用，协助医疗专家、科研机构等，为癌症患者、癌症高危人群及健康人群，提供可靠的分子诊疗方案、专业的癌症遗传风险评估。

　　成立三年时间，泛生子已建成国际先进的多元化检测技术平台及生物信息分析平台，成立了美国北卡、中国北京双研发中心，并在北京、上海、杭州、重庆建成了总面积超过10,000平米的临床医学检验中心。