明洪武二十四年(1391年),朝廷再命蓝玉统领兰州、庄浪等七卫兵,追讨逃寇祁者孙,于是攻取西番罕东之地,当地首领哈昝等逃遁。时逢建昌指挥使月鲁帖木儿反叛,蓝玉又奉命率军征讨,当蓝玉率军赶到时,都指挥瞿能等已大破其众,月鲁逃往柏兴州。蓝玉乃派百户毛海诱捕月鲁父子,送往京城处死,又尽降其众。因此请求增设屯卫,太祖下诏许可。蓝玉复请征当地百姓为兵,讨伐朵甘、百夷,朱元璋下诏不许,蓝玉才班师回朝。
中山、开平二王死后,蓝玉多次统领大军,也多次立功,朱元璋对其优礼有加。蓝玉便日渐恣意骄横,蓄养了许多庄奴、义子,乘势横行霸道。蓝玉曾强占东昌民田,被御史查问,蓝玉大怒,将御史赶走。蓝玉北征南返时,夜抵喜峰关,守关官吏没能及时开门接纳,蓝玉便纵兵毁关,破门而入,皇帝闻知,很不高兴。
又有人说他与元主的妃子有私,致使元妃羞愧自杀,皇帝为此切责蓝玉。当初,朱元璋本欲封蓝玉为梁国公,因蓝玉有这些过失,便将梁字改为凉,并命人将这些过失刻在世袭的凭证上。蓝玉犹不改过,侍奉皇上酒宴时口出傲语,军中将校升降进退,大权操于他一人,朱元璋多次责备他。蓝玉西征返回后,被封为太子太傅,蓝玉不愿位居宋、颍两公之下,说:“我难道不能做太师吗!”朱皇帝闻此,杀心大动。此后上奏言事,朱元璋大多不采纳他的建议,蓝玉越发怏怏不乐。
轶事典故明洪武二十六年(1393年),锦衣卫指挥蒋瓛告发蓝玉谋反,下狱鞫讯后,狱词称同景川侯曹震、鹤寿侯张翼、舳舻侯朱寿、定远侯王弼、东筦伯何荣及吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等谋反,拟定乘朱元璋藉田时发动叛乱。
正在巩固和加强中央集权的朱元璋深感不安,以谋反罪将其逮捕下狱,并被剥皮实草,抄家,灭三族,并株连蔓引,自公侯伯以至文武官员,被杀者约一万五千人。为警诫群臣,朱元璋手诏布告天下,并条例爰书(中国古代的一种司法文书。)为《逆臣录》。史称“蓝玉案”。